O gene de vírus que monta a placenta

Um gene de retrovírus parado no cromossomo 7 fabrica a proteína que solda as células da camada que separa mãe e feto.

Duas gotas viram uma só no instante da fusão

Separe o seu genoma por origem e o resultado desmonta a intuição. Os genes que fabricam proteína, todos somados, ocupam perto de um e meio por cento do total. A receita inteira de um corpo humano cabe nesse canto do arquivo.

Agora meça o pedaço de origem viral. Sequências reconhecíveis como retrovírus, com as bordas repetidas de quem se instalou por conta própria, ocupam cerca de oito por cento. Cinco vezes mais espaço que os genes.

O número saiu na primeira descrição completa do genoma humano, em 2001, e continua de pé. São perto de duzentos e cinquenta milhões de letras herdadas de infecções em ancestrais nossos, algumas há dezenas de milhões de anos.

A leitura confortável é chamar tudo de entulho. O vírus entrou, quebrou, virou paisagem, e o corpo aprendeu a conviver com o resto.

O laboratório encontrou outra coisa. Em alguns casos o corpo não apenas conviveu, passou a depender. Um gene de origem viral, com a mesma arquitetura que um vírus usa para invadir uma célula, virou peça obrigatória da gravidez de mamífero.

A peça se chama sincitina, e a função dela é fundir células. Duas células encostam, a proteína puxa uma membrana contra a outra até as duas virarem uma superfície só, e os núcleos passam a morar dentro do mesmo citoplasma.

O produto da fusão repetida é a camada que cobre a placenta e encosta no sangue da mãe. Não é tecido de células empilhadas. É uma célula só, contínua, com dezenas de bilhões de núcleos dentro e cerca de doze metros quadrados de superfície no fim da gestação.

Como um vírus vira parte fixa de um cromossomo, e como a proteína que ele deixou para trás consegue soldar duas células de dentro para fora, é uma sequência de passos bem descrita. Ela começa com uma enzima que copia RNA de volta para DNA.

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I  O Mecanismo

O envelope que ficou preso no cromossomo 7

Um retrovírus carrega o próprio genoma em RNA e leva junto a enzima que resolve o problema, a transcriptase reversa, que lê RNA e escreve DNA. A cópia em DNA não fica solta: uma segunda enzima, a integrase, corta o cromossomo da célula infectada e costura o texto viral no meio.

A partir daí a célula trata a sequência como material próprio, copia junto na divisão e lê quando a região é ativada.

Numa célula comum, a história termina com o hospedeiro. Quando a integração acontece numa célula que vai virar óvulo ou espermatozoide, a conta muda: o provírus entra na herança e passa para filhos, netos e para a espécie inteira, se a linhagem prosperar. É o retrovírus endógeno.

O destino normal de um passageiro desses é a ruína lenta. Mutação acumula, os genes quebram, e a recombinação entre as duas bordas repetidas costuma deletar o miolo e deixar só uma borda. A maior parte dos oito por cento é entulho literal.

Um retrovírus completo tem três genes. Gag monta a casca, pol guarda as enzimas, e env fabrica a proteína do envelope, a única que toca a célula alvo. Env reconhece um receptor na superfície e funde a membrana do vírus com a membrana da célula.

A mecânica da fusão é bruta e elegante. Uma metade da proteína agarra o receptor. A outra crava um trecho hidrofóbico na membrana alvo, e a proteína inteira se dobra sobre si mesma como um grampo de cabelo, arrastando as duas membranas até virarem uma só.

A mesma família estrutural aparece na gp41 do HIV e na hemaglutinina do vírus da gripe. É o dispositivo padrão de invasão viral.

No cromossomo 7 humano, na posição 7q21.2, existe um provírus da família HERV-W cujo gene env atravessou milhões de anos com a sequência de leitura intacta. As mutações que apareceram nele foram eliminadas em vez de acumuladas, sinal de que a proteína continua servindo. O nome dela é sincitina 1.

O receptor que ela reconhece é o ASCT2, um transportador de aminoácidos presente em muitas células humanas. A diferença está em quem fabrica o envelope: no vírus ele é montado do lado de fora e funde vírus com célula, aqui é montado pela própria célula e funde célula com célula.

Na placenta, o alvo fica logo abaixo. As vilosidades têm uma camada de citotrofoblastos por baixo e o sincíciotrofoblasto por cima, e o sincíciotrofoblasto não se divide, porque uma massa com bilhões de núcleos não entra em mitose.

Ele se mantém por reposição. Os citotrofoblastos de baixo expressam sincitina, fundem com a camada de cima e doam os próprios núcleos para ela. A superfície que encosta no sangue materno é reconstruída assim durante a gestação inteira.

E não é um gene só. No cromossomo 6, outro provírus, da família HERV-FRD, guarda a sincitina 2, que funde pelo receptor MFSD2A e carrega um trecho imunossupressor que a sincitina 1 perdeu. Duas capturas, dois vírus, o mesmo serviço.

II  Por que Importa

Apague o gene e a gestação não avança

Camundongo não tem sincitina 1 nem sincitina 2: a captura que serviu aos primatas não existe na linhagem dele. O que ele tem é um par próprio, sincitina A e sincitina B, vindo de outro retrovírus que infectou um ancestral dos murídeos há cerca de vinte milhões de anos.

A independência das duas histórias torna o teste possível. Em 2009, um grupo francês apagou a sincitina A do genoma do camundongo e acompanhou a gestação.

Os embriões sem o gene param entre o décimo primeiro e o décimo terceiro dia, numa gestação que dura vinte. A placenta aberta na bancada mostra o motivo: a camada de sincíciotrofoblasto que deveria ser contínua não se formou. As células do trofoblasto estão lá, vivas, empilhadas e separadas, sem nunca terem fundido.

Sem a fusão não existe superfície de troca, os vasos maternos e fetais não chegam à distância certa, e o embrião perde peso antes de parar de se desenvolver. O gene não é acessório da placenta, é a peça que monta a placenta.

O experimento seguinte apagou a sincitina B. O resultado é mais brando: a segunda camada do sincíciotrofoblasto fica defeituosa, a ninhada nasce menor e parte dela não vinga. Apagar as duas ao mesmo tempo antecipa a interrupção.

O que reorganiza o quadro é a contagem de capturas. O coelho tem a sincitina Ory1. Cães e gatos compartilham a sincitina Car1, de um vírus que entrou na linhagem dos carnívoros há mais de sessenta milhões de anos. Bovinos têm a Fematrin 1, os tenrecs têm a Ten1, e o gambá-de-cauda-curta, um marsupial, tem a Opo1.

São pelo menos dez capturas independentes, de dez retrovírus diferentes, em linhagens separadas há dezenas de milhões de anos. Nenhuma herdou a sincitina da anterior. Cada grupo pegou o vírus que estava passando e usou o gene do envelope para o mesmo trabalho.

A conclusão incomoda a imagem de uma árvore evolutiva que só se ramifica. A placenta de mamífero não veio de uma invenção única transmitida por descendência: foi remontada várias vezes com uma peça de fora, disponível porque um vírus a deixou no lugar.

Do lado clínico, a ligação mais estudada é com a pré-eclâmpsia. Placentas dessas gestações mostram menos sincitina 1, a proteína aparece fora da posição habitual e a fusão em cultura cai. A associação é firme, a direção da causa segue em discussão, porque a falta de oxigênio no tecido também derruba a expressão do gene.

Nenhum desses achados promove os oito por cento a tesouro escondido. A maior parte continua sendo resto sem função conhecida. O que mudou foi a régua: um pedaço de vírus fóssil pode passar décadas classificado como lixo e, no teste certo, virar a condição de existir de um órgão.

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III  A Fonte

Do envelope de 2000 ao marsupial de 2015

Nature, 2001, volume 409. O International Human Genome Sequencing Consortium publicou Initial sequencing and analysis of the human genome, com a tabela que reparte o genoma por tipo de sequência. Os retrotransposons de bordas repetidas longas ficam em torno de oito por cento, contra um e meio por cento de sequência codificante.

Nature, 2000, volume 403. Sha Mi e colegas, em Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis, mostraram que o gene env de um HERV-W é lido no sincíciotrofoblasto e funde células em cultura, e que bloquear a mensagem reduz a fusão de trofoblastos.

Journal of Virology, 2000, volume 74. Jean-Luc Blond e colegas identificaram a porta de entrada da sincitina 1 na célula alvo, o receptor dos retrovírus do tipo D, hoje chamado de ASCT2.

PNAS, 2003, volume 100. Cécile Blaise, Nicolas de Parseval, Laurence Bénit e Thierry Heidmann varreram o genoma humano atrás de outros envelopes capazes de fundir e acharam o segundo, a sincitina 2, no cromossomo 6.

PNAS, 2005, volume 102. Anne Dupressoir e colegas descreveram a sincitina A e a sincitina B do camundongo, específicas de placenta e vindas de uma captura própria dos murídeos.

PNAS, 2007, volume 104. Marianne Mangeney e colegas separaram as duas funções do envelope capturado: a sincitina 2 mantém o domínio imunossupressor ativo, a sincitina 1 conserva apenas a fusão.

PNAS, 2008, volume 105. Cécile Esnault e colegas identificaram o MFSD2A, receptor da sincitina 2, com expressão restrita à placenta.

PNAS, 2009, volume 106. Anne Dupressoir e colegas publicaram o nocaute da sincitina A: os embriões sem o gene não passam do meio da gestação, e o sincíciotrofoblasto aparece formado por células soltas que nunca fundiram.

PNAS, 2011, volume 108. O mesmo grupo apagou a sincitina B e depois as duas ao mesmo tempo, e fixou o par como requisito das duas camadas do sincíciotrofoblasto do camundongo.

PNAS, 2012, volume 109. Guillaume Cornelis e colegas descreveram a sincitina Car1, capturada por um ancestral dos carnívoros e conservada de cães a gatos há mais de sessenta milhões de anos.

PNAS, 2015, volume 112. Cornelis e colegas acharam a mesma solução fora dos placentários: o gambá-de-cauda-curta carrega a sincitina Opo1, expressa na placenta breve que o marsupial monta antes do nascimento.

Placenta, 2001, volume 22. Xiaohong Lee e colegas registraram queda da sincitina 1 e localização anormal da proteína em placentas de pré-eclâmpsia, o primeiro elo entre o gene capturado e uma complicação clínica.

O que segue em aberto é o tamanho da lista. O genoma humano guarda perto de cem mil pedaços de origem retroviral, e só um punhado tem sequência de leitura íntegra. Quantos deles fazem alguma coisa é uma conta que cada nova varredura recomeça.

Continue curioso. Mirabile dictu.

CIÊNCIA BIZARRA

Parece mentira. Mas é real e está provado